这年，出海的准备工作已经做好，但由于鉴真手下弟子们意见分歧，错过了时机。

第二年十二月，第二次东渡，但出海不久，船只触礁受损，只好折回。

第三次东渡，由于有人报告了官府，受阻未成。

天宝三年(744年)，鉴真派弟子预先购买船只，并率众秘密南下，以“巡礼佛迹”为名，准备第四次东渡。不料留在扬州的弟子们出于对师父的爱护，向官府呈递了阻止鉴真东渡的文书，于是官府派兵拦截了鉴真一行，并护送回扬州。

四年过去了，天宝七年(748年)，鉴真开始了第五次东渡。没想到船只出海后遇到狂风巨浪，失控迷航。剧烈的颠簸使所有的人都呕吐不止，几天后船上的淡水喝完，一连五天五夜大家滴水未进鉴真不愧佛门高僧，在这生死难卜的境况下，他十分镇定，每天只靠嚼几粒生米维持。到第七天才逢喜雨，大家痛饮一番，基本恢复过来。然而漂流了十四天以后，大家才发觉靠岸的地方不是目的地日本国，而是偏离日本国更远的海南岛南部，鉴真一行过海到了广州，准备北上，再次东渡。

这时鉴真大师由于劳累过度，加上南方炎热，患了眼疾，医治无效，不久后竟双目失明。接着，日本僧人荣睿不幸病逝，鉴真得力的弟子祥彦又在途中死去。几次东渡先后受阻受挫，已损失三十六位中国和日本僧人的生命，但这一切劫难并没有使鉴真退缩。

天宝十二年(753年)，日本遣唐使藤原清河一行到扬州，向鉴真大师致礼，再次表示邀请大师赴日传法的意愿。鉴真不顾自己已六十五高龄且又双目失明，毅然同意。

这年十一月十六日，鉴真大师一行（除大师外，还有大师的弟子法进、昙进、尼智首以及优婆塞潘仙童等）乘搭日本遣唐使的船只做第六次东渡，从沙洲黄泗浦出发，于十二月二十日中午顺利抵达日本萨摩秋妻屋浦（今日本国九州岛南部鹿儿岛大字秋目浦）终于实现了东渡的夙愿。