这年，出海的准备工作已经做好，但由于鉴真手下弟子们意见分歧，错过了时机。

第二年十二月，大师第二次东渡，但出海不久，船只触礁受损，只好折回。

第三次东渡，由于有人报告了官府，受阻未成。

天宝三年（744），鉴真派弟子预先购买船只，并率众秘密南下，以“巡礼佛迹”为名，准备第四次东渡。不料留在扬州的弟子们出于对师父的爱护，向官府呈递了阻止鉴真东渡的文书，于是官府派兵拦截了鉴真大师一行，并护送回扬州。

四年过去了，天宝七年（748），鉴真大师开始了第五次东渡。没想到船只出海后遇到狂风巨浪，失控迷航。剧烈的颠簸使所有的人都呕吐不止，几天后船上的淡水喝完，一连五天五夜，大家滴水未进鉴真不愧佛门高僧，在这生死难卜的境况下。大师依旧十分镇定，每天只靠嚼几粒生米维持。到第七天才逢喜雨，大家痛饮一番，基本恢复过来。然而漂流了十四天以后，大家才发觉靠岸的地方不是目的地日本国，而是偏离日本国更远的海南岛南部，鉴真大师一行过海到了广州，准备北上，再次东渡。

实现夙愿

这时鉴真大师由于劳累过度，加上南方炎热，患了眼疾，医治无效，不久后竟双目失明。接着，日本僧人荣睿不幸病逝，鉴真大师得力的弟子祥彦又在途中死去。几次东渡先后受阻受挫，已损失三十六位中国和日本僧人的生命，但这一切劫难并没有使鉴真大师退缩。

天宝十二年（753），日本遣唐使藤原清河一行到扬州，向鉴真大师致礼，再次表示邀请大师赴日传法的意愿。鉴真大师不顾自己已六十五高龄且又双目失明，毅然同意。

这年十一月十六日，鉴真大师一行（除大师外，还有大师的弟子法进、昙进、尼智首以及优婆塞潘仙童等）乘搭日本遣唐使的船只做第六次东渡，从沙洲黄泗浦出发，于十二月二十日中午顺利抵达日本萨摩秋妻屋浦（今日本国九州岛南部鹿儿岛大字秋目浦）终于实现了东渡的夙愿。

异域传法

日本僧俗人众热情欢迎这位来自中国的高僧。第二年，鉴真大师一行被迎入日本都城奈良最著名的东大寺。天皇亲自下诏称：“自今以后，授戒传律，一任和上（和尚）。”同时授予“传灯大法师”位。

四月，鉴真大师在东大寺筑坛举行隆重法会，为圣武上皇，孝谦天皇、皇后，皇太子及僧俗四百余人传授了戒律，大师成为日本戒法的开山祖。鉴真大师后在东大寺大殿西侧建成戒坛院，接着又主持了兴建奈良唐招提寺的规划工作。鉴真大师也成为了日本佛教律宗的开山始祖。

不仅如此，鉴真大师通晓医学，精通本草，他把我国中药鉴别、炮制、配方、收藏、应用等技术带到了日本，并传授医学，热忱为患者治病。当时鉴真大师虽已双目失明，但他以口尝、鼻嗅、手摸来鉴别药物真伪，辨之无误，人称为汉方医药始祖，日本之神农。

鉴真大师的东渡弟子及随行人员中，有不少是精通建筑技术的。在大师的设计及领导下，建造了著名的唐招提寺。由于采用了唐代最先进的建筑方法，这座建筑异常牢固精美，经过一千二百余年的风雨，至今屹立如初，成为研究了解中国古代建筑艺术的最有价值的珍贵实物。

鉴真大师及其弟子在书法方面也有很深的造诣，他东渡时携带了王羲之的行书真迹一幅（丧乱帖）、王献之的行书真迹三幅，以及其他各种书法五十卷。这对日本书道的形成起到了极大的促进作用。鉴真本人也是书法名家，其“请经书贴”被誉为日本国宝。

高僧示寂